Печать
Категория: Общее

Как только лекарственное вещество появляется в крови, начинают функционировать системы, освобождающие от него внутреннюю среду. Почки и желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа, лактирующие молочные, слюнные и даже слезные железы — все принимают посильное участие в выбросе чужеродных соединений.

Главенствующее положение в процессе элиминирования занимают, конечно, почки, которые эволюционно приспособлены к очищению организма от шлаков. Они выполняют огромную работу, профильтровывая жидкую часть крови в сосудистых клубочках, а затем, тщательно отбирая нужные вещества, вместе с водой всасывают их в так называемых канальцах. Канальцы выстланы особым эпителием, который не только выполняет функцию реабсорбции (обратного всасывания) воды и различных метаболитов, но выделяет в просвет канальцев некоторые вещества, плохо поддающиеся фильтрации.

Почками выделяется подавляющее большинство лекарств и ядов. Растворенные в крови, они вместе с ней фильтруются в клубочках и попадают в канальцевый аппарат. Вещества белкового характера с большим молекулярным весом, глюкурониды, сульфаты и некоторые другие продукты превращений лекарств, отдельные антибиотики (например, пенициллин) через клубочковые фильтры пройти не могут и выделяются канальцевым эпителием. В канальцах часть неизмененного вещества подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в общий кровоток. После фильтрации организм практически полностью покидают ацетилированные и метилированные производные лекарств и ядов, так как они не реабсорбируются.

Важное место в элиминировании лекарств из организма занимает и желудочно-кишечный тракт. Во-первых, здесь выделяются вещества, которые при введении через рот были всосаны не полностью. Во-вторых, весь желудочно-кишечный тракт выстлан эпителием, который, так же как канальцевый, способен выделять в просвет пищеварительного канала многие вещества; а в-третьих, сюда (в полость двенадцатиперстной кишки) открываются выводные протоки желез печени (желчный проток) и поджелудочной железы, вместе с секретами которых выделяются лекарства и токсины.

Через легкие организм покидают газообразные вещества и летучие жидкости. В частности, именно этим объясняется хорошая управляемость ингаляционным наркозом. Как только во время наркоза мы снижаем концентрацию наркозного средства (эфира, фторотана, закиси азота и др.) во вдыхаемом воздухе, мгновенно начинается переход вещества из крови, протекающей по малому кругу кровообращения (легкие), в просвет альвеол.

Все остальные пути выведения лекарств и ядов (молочные, потовые, сальные, слезные и слюнные железы) не имеют существенного значения, так как их участие ненамного ускоряет очищение организма. Однако, с другой стороны, именно эти системы выделения облегчают диагностику некоторых хронических отравлений. Кроме того, при содержании и разведении сельскохозяйственных животных (преимущественно в молочном животноводстве и птицеводстве) необходимо учитывать сроки элиминации лекарств, в особенности антимикробных средств, с молоком, яйцами и другими продуктами, так как попадание в них ряда препаратов может существенно повлиять на качество пищевых продуктов.

Фармакотерапия позволяет регулировать скорость выделения лекарств. Ясно, что при помощи торможения можно удлинить время циркуляции вещества в организме и тем самым увеличить эффективность лечения. К примеру, антибиотик пенициллин разрушается в пищеварительном тракте и очень быстро выводится из организма, поэтому его наиболее активные препараты приходится вводить в инъекциях через каждые 3-4 часа. Общеизвестно, что пенициллин «выбрасывает» канальцевый эпителий почек. В то же время было установлено, что уровые кислотопродукты превращения лекарств при участии аминокислоты глицина выводятся, секретируясь в почечных канальцах [117]. Если сочетать назначение антибиотика с производными гиппуровой кислоты и химически родственными соединениями (такими, как фенилуксусная кислота, новокаин), длительность действия пенициллина возрастет до 6-8 часов (вместо обычных 3-4-х).

Лекарства обычно концентрируются на путях своего выделения. Зная, каким путем выводятся лекарственные средства, можно назначать при различных заболеваниях именно те препараты, которые создают в заболевшем органе наибольшую концентрацию. Например, при воспалительных заболеваниях мочевыводящей системы используют вещества, выделяющиеся (и чем быстрее, тем лучше) почками (например, фурадонин, нитроксалин). Нецелесообразно при цистите лечить больного тетрациклином или сульфадиметоксином, так как эти препараты почками выделяются медленно. Зато они накапливаются в желчи и могут помочь при воспалительных поражениях желчного пузыря и желчных протоков.

Способность лекарств и ядов концентрироваться на путях выделения имеет большое токсикологическое значение, поскольку именно здесь развивается действие многих из них. Некоторые осложнения лекарственной терапии обусловливаются накоплением лекарства в выделительном органе в концентрации, превышающей терапевтическую. Классическим примером являются препараты, содержащие соли тяжелых металлов, например ртути. Ртуть и ее препараты (например, окиси ртути, витурид) в настоящее время в медицине применяются крайне редко, тем не менее, актуальность вопроса о механизме действия подобных соединений не ослабевает, поскольку техногенные изменения окружающей среды влекут за собой риск их непредсказуемого воздействия на организм животных и человека (экологический фактор).

Среди ртутьсодержащих соединений сильно ядовитым является сулема (дихлорид ртути). Ее ядовитость обусловлена катионом ртути, который обладает способностью ковалентно (очень прочно) связывать тиоловые группы ферментов. При больших концентрациях сулема вызывает свертывание белка тканей, вступая в реакцию с анионными центрами белковых молекул. 

Первое клиническое проявление отравления сулемой в больших дозах — это ожог слизистой полости рта, пищевода, желудка (коагуляция белка). Затем часть ее всасывается, при этом в крови и тканях концентрация иона ртути никогда не достигает уровня, при котором возможна реакция с карбоксилами (анионами) белков, и очень редко уровня, блокирующего тиоловые группы. Однако есть орган, где ртуть накапливается в количестве, достаточном для инактивирования ферментов, — это почка. Выделяясь из организма, ион ртути концентрируется в почечных канальцах, вызывая их тяжелое поражение. Весь канальцевый эпителий слущивается, почки теряют способность очищать организм от шлаков, при этом отравившиеся человек или животное могут погибнуть через несколько дней, но уже не от воздействия сулемы, а от недостаточности почек. Вместе с тем способность ртути блокировать тиоловые ферменты находит применение в медицине. Так, ранее широко использовалась способность ртутьсодержащих препаратов (например, меркузала [120]), показанных в терапевтических дозах, преимущественно угнетать активность ферментов канальцевого эпителия, так как только на путях выделения ион ртути накапливается в концентрации, достаточной для реакции с группами белков. Понятно, что если дозу увеличить, то может развиться отравление, аналогичное поздним стадиям сулемового.

Когда в медицине впервые стали применять сульфаниламиды, вещества с весьма малой токсичностью, то считалось, что никаких осложнений они дать не могут. Однако вскоре появились сообщения о повреждающем действии этих препаратов на мочевыводящие пути. В почках из-за нарушения физико-химического состояния мочи создавались условия для выпадения в осадок кристаллов и аморфных солей, из которых затем образовывались камни. Это они, закупоривая мочеточники, вызывали симптомы почечнокаменной болезни. Описаны даже случаи смерти от уремии, развившейся после назначения сульфаниламидов [48]. Большинство сульфаниламидных препаратов выделяется почками, но растворимость их низкая (1:2000). Еще хуже растворяются ацетилированные производные, образующиеся из сульфаниламидов в процессе биотрансформации. Конечно, терапевтические дозы не могут без осадка раствориться в суточном количестве мочи. В крови и других тканях сульфаниламиды полностью растворены; почки же концентрируют их, создавая условия для образования осадка.

Ионы брома, применяющиеся как успокаивающее средство, в больших концентрациях вызывают раздражение тканей. При назначении терапевтических доз бромидов этот эффект обычно не выявляется. Однако бромизм1 обычно проявляется не только симптомами угнетения центральной нервной системы, но и воспалением слизистых оболочек. Когда данное заболевание начинают лечить, а лечат его большими дозами хлоридов (поваренная соль), которые ускоряют и увеличивают выделение бромидов из организма, симптомы со стороны центральной нервной системы исчезают, однако раздражение слизистых оболочек в первые дни даже усиливается. У пациентов могут появиться признаки ринита, конъюнктивита, воспаления мочевыводящих путей, желудочно-кишечного тракта и т. п. Это объясняется выделением бромидов, которые концентрируются в клетках секреторного эпителия и вызывают раздражение слизистых оболочек, причем тем большее, чем выше скорость их выделения.

Применяемое при отравлениях лечение обязательно включает стимуляцию выделительных систем — прежде всего тех, которые ответственны за выброс яда (лекарства), ставшего причиной отравления.

При хронических отравлениях, когда лекарство или яд в небольших количествах, но длительное время поступает в организм, первостепенное значение имеет своевременная постановка диагноза. Речь идет об интоксикации, обусловленной длительной терапией или нахождением животного или человека в экологически неблагоприятных условиях с превышением ПДК биологически активных веществ.

1 Уремия, или мочекровие, — состояние интоксикации организма, характерное для недостаточности почек.

1 Бромизм — хроническое отравление солями бромисто-водородной кислоты.

Исключительно важное значение для клинической практики имеет знание точных количественных данных относительно элиминирования лекарств из организма, позволяющее определить промежуток времени между приемом отдельных доз токсического лекарства.

Лекарственные средства элиминируются из организма, главным образом, при помощи трех основных механизмов:

• путем метаболизма,

• депонирования и

• выведения наружу (экскреции).

Значение исследования кинетики веществ с терапевтической точки зрения в последние годы значительно возросло. Если раньше на такие исследования смотрели как на излишество, то сейчас их проведение является обязательной и неотъемлемой частью изучения фармакологических свойств каждого нового лекарства. Более того, при разумном истолковании результаты исследования лекарственной кинетики у животных могут иметь исключительно важное значение, а также содействовать углубленному толкованию и научному объяснению вызываемых лекарствами биологических реакций.

При неправильном использовании фармакокинетические данные, полученные в лабораторных опытах на животных, могут стать причиной легкомысленного и поверхностного подхода к вопросам ветеринарной фармакологии и токсикологии, занимавшим умы исследователей в течение десятилетий. В этом случае, к примеру, возможно утверждение, что полураспад изучаемого лекарства у других подопытных животных и человека почти такого же порядка, как установленный в опытах на крысах, и что печень большинства млекопитающих производит те же метаболиты (и примерно в тех же количествах!), что и у крысы. То же рассуждение возможно и о резорбции и выведении лекарств. Однако это не так. Основным путем элиминирования диазепама и его метаболитов у собаки и человека являются почки: человек выделяет приблизительно 71% его с мочой и 10% — с калом, а собака — 61% с мочой и 34% — с калом. В то же время при внутрибрюшинном введении диазепама крысам только 22% его выделяется через почки, а 57% выводится с калом.

I. Элиминация лекарственных веществ в значительной степени зависит от их способности превращаться в другие вещества, а также образовывать комплексные соединения с белками и другими компонентами организма. Большинство лекарств подвергается метаболитным трансформациям в организме. Главным местом биотрансформации лекарств являются микросомы печени. Особенность почти всех метаболитных реакций с лекарствами заключается в том, что продукты метаболизма, как правило, отличаются большей полярностью, чем исходные лекарства. Это имеет значение для экскреции с мочой или желчью.

Вещества с высоким воднолипидным коэффициентом распределения, легко проходящие через мембраны, столь же легко принимаются обратно канальцевой мочой через клетки канальцев почек, ввиду чего у таких веществ устанавливают низкий почечный клиренс, и они на долгое время задерживаются в организме. Если же лекарство в организме трансформируется в более полярное соединение, его канальцевая реабсорбция сильно редуцируется.

Хотя обычно биотрансформация лекарств приводит к сокращению их специфического действия, неправильно ставить знак равенства между метаболизмом и «детоксикацией» лекарств. Нередко продукты метаболизма, в которые превратилось какое-нибудь лекарство, могут быть биологически более активными, чем сам препарат. Часто желательный фармакологический эффект лекарства, в сущности, является эффектом того или иного его метаболита, а оно само по себе биологически инертно. Подобно этому токсические побочные эффекты некоторых лекарств могут обусловливаться полностью или отчасти их метаболитными продуктами.

Основные метаболические реакции, которым подвергаются лекарства в организме, следующие: окисление, редукция, гидролиз и синтез (конъюгирование).

Окислительные реакции включают в себя алифатическое окисление, ароматическое окисление, N-деалкилирование, О-алкилирование, S-деметилирование, деаминирование, суль-фоксидирование, десульфирование, N-окисление и N-гидроксилирование.

Окислительный метаболизм многих лекарств, а также стероидных гормонов осуществляется посредством ферментов, расположенных в микросомной фракции печеночных клеток. В некоторых случаях в этом процессе принимают участие и ферментные системы, расположенные в митохондриях (например, фермент моноаминоксидаза).

Реакции редуцирования происходят обычно в микросомах печени.

Реакции гидролиза протекают как в нервной ткани (например, специфическая холинэстераза), так и в плазме крови, печени и других тканях (например, неспецифическая холинэстераза).

Реакции связывания осуществляются главным образом в микросомах печеночных клеток, но этот процесс возможен и в других тканях. Известно множество факторов, которые изменяют активность метаболизирующих лекарства ферментов печени: индивидуальные вариации, генетические факторы, возраст, пол, диета и состояние питания, температура тела и окружающей среды, беременность, состояние стресса, эндокринные заболевания, болезни печени, ферментная индукция, ферментная ингибиция, интенсивность кровотока в печени, доза лекарства, суточные биоритмы и т. д. Так, например, метаболизм лекарств может быть ненормально замедленным в течениепервых нескольких недель или месяцев жизни ввиду незрелости некоторых важных ферментных систем.

Можно стимулировать метаболизм лекарств, используя воздействие агентов окружающей среды, которые включают в себя известные и повсюду распространенные вещества, как, например: кофеин, этанол, растворители лаков, некоторые инсектициды и др.

II. Вторым основным путем элиминирования лекарств является депонирование их в определенных тканях. Отложение лекарств в жировых депо, в ретикулоэндо'телиальной системе и в костях играет важную роль в устранении жирорастворимых и коллоидальных веществ, а также тяжелых металлов.

III.    Экскреция почками, желчной системой, кишечником и легкими играет важную роль в выведении многих лекарств из организма.

Самое значительнее место в выведении лекарств занимают почки. Преобладающее число лекарств претерпевают частичный метаболизм или выводятся из организма в основном неизмененными. Так, с мочой выводятся из организма по большей части неизмененными амфетамин (30%), ампициллин (40%), атропин (20-50%), неостигмин (40%), прокаинамид (50%) [48]. Естественно, если почки повреждены в результате болезни или действия препаратов, то, рассматривая скорость и объемы выводимых препаратов, необходимо делать поправку с учетом состояния основных органов утилизации и выведения лекарств.

Очень важно знать факторы, влияющие на способ выведения лекарств. Их можно разделить на две большие группы. С одной стороны, это физико-химические факторы (молекулярный вес, полярность, структурные и стереохимические свойства) и, с другой, биологические факторы (вид, пол, генетические факторы, возраст, метаболизм, связывание с плазменными и тканевыми макромолекулами).

Молекулярный вес соединений — очень важная характеристика. В целом можно утверждать, что лекарства с относительно низким молекулярным весом выводятся в основном через почки, тогда как соединения с более высоким молекулярным весом элиминируются преимущественно желчью.

Реакция мочи также имеет большое значение для выведения многих лекарств. Так, при подкислении мочи повышается реабсорбция (следовательно, понижается экскреция) лекарств, свойства которых соответствуют слабым кислотам, и повышается экскреция лекарств со щелочной реакцией. При подщелачивании мочи налицо обратные эффекты. Экскреция, например, салицилатов (слабые кислоты) усиливается при подщелачивании мочи и замедляется при ее подкислении, а выведение барбитуратов можно ускорить введением в организм бикарбонатных солей, вызывающих подщелачивание мочи.

Лекарства и продукты их метаболизма могут выводиться из организма не только путем экскреции, но и секреции. Секреция присуща специализированным железистым органам. Она выполняет специфические функции, как, например, в случае с секретированием пищеварительных соков слюнными железами, желудочными и кишечными железами. Желчный пузырь имеет двоякую функцию — как секреторную, так и экскреторную. Секреторная функция желчного пузыря играет важную роль при переваривании и резорбции жиров, а экскреторная ее функция служит главным каналом, по которому выводится билирубин, образующийся при расщеплении гемоглобина. Элиминирование лекарств путем секреции может иметь также важное токсикологическое значение. Так, гиперплазия десен при ле-чении дифенилгидантоином вызывается постоянным контактом лекарства с деснами вследствие секретирования его слюной.

Большое значение для выяснения фармакодинамики какого-либо лекарственного вещества имеет определение отношения свободно циркулирующего в крови лекарства к той его части, которая связана плазменными протеинами, так как активность и экскреция препарата зависят в основном от его свободно циркулирующих молекул.