Печать
Категория: Общее

Этот вид побочного действия, наиболее часто встречающийся в практике, обусловлен превышением терапевтической концентрации препарата в органах и тканях, возникшим вследствие передозировки, кумуляции, снижения процессов инактивации или ослабления функции выделения.

Афоризм «dosis sola facit venenum» (доза определяет степень ядовитости) принадлежащий Парацельсу (1493-1541), до сих пор не утратил своей значимости и актуальности. И, действительно, лечение лекарственными веществами никогда не застраховано от побочных и токсических эффектов. Эта всегда существующая опасность не может, конечно, заставить нас отказаться от применения лекарств, но требует тщательного изучения токсикологии используемого препарата и готовности предотвращать и лечить наступившие побочные и токсические явления, возникшие в результате применения лекарственных веществ.

Определенная доза или концентрация лекарства вызывает в соответствующей биологической системе количественно измеримый эффект. Известно, что малые дозы препарата возбуждают деятельность живых тканей и органов, средние усиливают ее, большие — угнетают и очень большие — парализуют эту деятельность.

Необходимо подчеркнуть, что особенно малые дозы какого-либо лекарства могут стимулировать только определенные «триггерные» зоны [45] в клетках, к которым фармакологический агент обладает особенным аффинитетом. Выборочное стимулирование «триггерной» зоны влечет за собой целую цепь последовательно связанных процессов, не зависящих от действия лекарства. При применении более высоких доз лекарства взаимодействие его молекул с молекулами рецепторов вне «триггерной» зоны может стать причиной возникновения другого типа эффектов.

Доза является существенным фармакокинетическим параметром лекарств, и в зависимости от нее самые обыкновенные продукты могут стать ядами.

Хотя, конечно же, при этом не следует забывать о состоянии организма в момент приема лекарства, пути введения лекарства в организм и т. д.

Взаимоотношения между дозой и реакцией можно исследовать на молекулярном, клеточном или органном уровне, в целом организме или популяции. Особенно удачным для количественного исследования лекарственного эффекта в популяции биологических объектов (клетки, ткани, индивидуальный организм) является метод «все или ничего». Различные количества данного лекарства назначают определенному числу индивидов и определяют частоту возникновения под воздействием данной дозы определенного, фиксированного эффекта — «все или ничего», т. е. есть эффект или нет эффекта (это может быть, например, анестезия, конвульсия, смерть). При этом следует учитывать значительные индивидуальные различия, поэтому исследование приходится проводить на больших, по возможности, популяциях биологических объектов.

Сила действия любого лекарства очень важна для исследователя, интересующегося зависимостью между его химической структурой и фармакологическим действием. Однако более важным качеством, которое определяется для какого-либо лекарства, является не сила его действия, а эффективность безопасной дозы. Для оценки специфической характеристики препарата существует такое очень важное понятие, как терапевтический индекс, отражающий отношение токсической дозы (TD) к терапевтической (эффективной, ED) TD5o/ED5o (или, чаще, у подопытных животных LDso/ED5o). «Идеальное» лекарство должно было бы отличаться большей разницей между терапевтической и токсической дозой. Низкая ED5o характеризует сильно действующее лекарство. Но если у этого лекарства TD5o низкая, то это отнюдь не безопасно. Впрочем, иногда все же приходится применять лекарства с низким — терапевтическим — индексом. В подобных случаях нужно хорошо оцепить, какова польза от данного лекарства и насколько велик будет риск при его применении. Таков случай с гликозидами наперстянки и опиевыми анальгетиками, у которых нет особо выгодного терапевтического индекса.

Однако терапевтического индекса самого по себе еще недостаточно для действительной оценки относительной безопасности лекарства. В частности, при сравнении доз двух наркотических лекарств А и В может оказаться, что дозы, вызывающие наркоз (ND5o), и дозы, вызывающие смерть (LD5o), У обоих препаратов одинаковы, но несмотря на это относительная безопасность этих соединений различна. К примеру, в отношении лекарстваА может выясниться, что доза, наркотизирующая 95% индивидов, убивает 2%, а доза, наркотизирующая 99% индивидов, убивает 7,5% ; тогда как доза лекарства В, наркотизирующая 99% индивидов, все еще меньше той дозы, которая может стать причиной смерти, хотя бы только на 1%. Очевидно, несмотря на одинаковые ED50 и LD5o, т. е. одинаковые терапевтические индексы, лекарство В менее опасно, чем лекарство А. Поэтому безвредность какого-либо лекарственного средства лучше оценивать посредством отношения между смертельной дозой (в клинике — между дозой, вызывающей токсические эффекты), вызывающей смерть Р/о индивидов, и терапевтически эффективной (в 99%). Это отношение (LDi/EDgg, или TDi/EDgg) называют надежным фактором безвредности (Certain safety factor — CSF).

Следует отметить и то обстоятельство, что при изменении дозы лекарственного препарата, а следовательно, и его концентрации в организме, не только изменяются эффекты действия данного лекарства, но определенный эффект достигается с различной скоростью.

С фармакологической точки зрения каждое лекарство имеет свой собственный диапазон дозы, а именно: отсутствие эффекта, терапевтические эффекты, токсические эффекты и летальные эффекты. Таким образом, доза является основным фактором превращения какого-либо лекарства из индифферентного химического вещества в терапевтическое или ядовитое для организма. Дозовый режим в основном зависит от следующих изменяющихся условий:

1)  вес или объем активно действующего вещества (АДВ) при каждом введении;

2)  промежутки времени при повторных введениях, или скорость непрерывного поступления препарата;

3)  общая (курсовая) продолжительность времени введения.

Большинство центрально действующих лекарств обладают эффектами, зависящими от дозы, т. е. повышение их дозы вызывает более сильные эффекты. Концентрация лекарственного вещества в плазме также явно зависит от его введенной дозы.

С другой стороны, кривая эффекта, который некоторые лекарства оказывают на организм, достигает плато. Это наблюдается, например, при применении хлордиазепоксида, доза которого до 75 мг на 1 кг веса при пероральном приеме показывают выраженную зависимость между дозой и эффектом, а доза 100 мг на 1 кг веса по эффекту вполне сравнима с действием дозы 75 мг на 1 кг веса [48].

Как правило, хорошо выраженный лекарственный эффект зависит от динамики изменения концентрации лекарства в плазме крови или тканях. В тех случаях, когда фармакологическая (терапевтическая) или токсическая реакция находится в прямой зависимости от концентрации лекарства в плазме крови или тканях, можно полагать, что лекарство является непосредственным активным агентом [135]. Если же отсутствует совпадение между установленными концентрациями лекарства в крови (или в тканях) и фармакологической (или токсической) реакцией, весьма вероятно, что эффект опосредован каким-нибудь метаболитом лекарства. Типичным примером этого является отравление людей метанолом. После употребления данного алкоголя развивается легкая форма опьянения (непосредственное воздействие метанола), и только через 8-36 часов появляются тяжелые токсические симптомы (в результате действия продуктов метаболизма метилового алкоголя — формальдегида и муравьиной кислоты).

Токсические симптомы, вызываемые некоторыми лекарствами, проявляются после их длительного применения. Так происходит в случае с сердечными гликозидами, которые после продолжительного приема вызывают экстрасистолии и другие нарушения сердечного ритма, вплоть до прекращения сердечной деятельности. Другим часто встречающимся в практике примером могут служить экстрапирамидные расстройства, наблюдаемые у собак, которых продолжительное время лечили седативными и нейролептическими препаратами (хлорпромазином, дифенином, бензоналом и др.). 

Естественно, что любое проявление побочного или токсического действия лекарственного препарата на организм отличают индивидуальные особенности, обусловленные влиянием множества факторов, таких как видовые, возрастные, половые, породные и т. д.

А. В. СВЯТКОВСКИЙ. КОРРЕКЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ФАРМАКОТЕРАПИИ В КЛИНИЧЕСКОЙ ВЕТЕРИНАРНОЙ ПРАКТИКЕ